該研究由石藥集團(tuán)小核酸團(tuán)隊(duì)組織牽頭進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)并申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)。

該研究首次利用在線紅外光譜技術(shù)，系統(tǒng)識(shí)別并確定了寡核苷酸固相脫三苯甲基化的最佳工藝節(jié)點(diǎn)與工藝范圍，通過(guò)對(duì)脫保護(hù)試劑中二氯乙酸單聚體、二氯乙酸二聚體、甲苯、乙腈特征紅外峰的鑒別與動(dòng)力學(xué)追蹤，研究團(tuán)隊(duì)揭示了脫保護(hù)反應(yīng)過(guò)程中二氯乙酸活性結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的微觀動(dòng)力學(xué)規(guī)律，實(shí)現(xiàn)了脫三苯甲基化反應(yīng)過(guò)程的實(shí)時(shí)、精確監(jiān)測(cè)與最優(yōu)工藝條件的篩選。與傳統(tǒng)的在線紫外監(jiān)測(cè)方法相比，該平臺(tái)技術(shù)具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：

微觀過(guò)程可實(shí)時(shí)追蹤：能夠連續(xù)、實(shí)時(shí)追蹤脫三苯甲基化反應(yīng)進(jìn)程與微觀動(dòng)力學(xué)變化，解決了傳統(tǒng)紫外監(jiān)測(cè)信號(hào)過(guò)飽和、反應(yīng)監(jiān)測(cè)滯后等問(wèn)題；

最佳工藝范圍明確：通過(guò)紅外特征信號(hào)變化確定最優(yōu)反應(yīng)節(jié)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)脫三苯甲基化工藝條件的科學(xué)篩選與穩(wěn)定可控；

有機(jī)試劑消耗顯著降低：在保證產(chǎn)品純度、收率及脫嘌呤雜質(zhì)水平不變的前提下，脫三苯甲基化試劑平均消耗量降低至少30%，增強(qiáng)了綠色化學(xué)的應(yīng)用實(shí)踐；

副反應(yīng)有效抑制：通過(guò)優(yōu)化控制脫三苯甲基化工藝，避免了過(guò)度酸化導(dǎo)致的脫嘌呤副反應(yīng)，提升了產(chǎn)品質(zhì)量；

廣譜的工藝適用性：適用于不同長(zhǎng)度、不同序列、不同修飾類(lèi)型的寡核苷酸固相合成脫三苯甲基化工藝篩選，擴(kuò)展性強(qiáng)。

該研究成果為石藥集團(tuán)寡核苷酸生產(chǎn)線部署在線紅外過(guò)程分析技術(shù)、實(shí)現(xiàn)寡核苷酸生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性與綠色化生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6c00103

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